全球TOP10 MNC在靶向蛋白降解劑領域的布局

　　干擾特定蛋白表達是研究蛋白質功能的重要途徑，也是用于治療由蛋白異常表達引起的相關疾病的重要措施。近年來，干擾特定蛋白表達技術的發展引起了生命科學技術領域的變革，從最早出現的通過封閉靶蛋白的活性位點發揮作用的化學抑制劑，到基于DNA與RNA水平發揮作用的RNAi技術與CRISPR-Cas9技術等，都在一定程度上發揮了敲低目標蛋白的功能。然而隨著研究的深入也暴露了技術的局限性：化學抑制劑只有在高濃度化合物的作用下與目標蛋白的活性位點結合才能發揮效應，具有很高的細胞毒性。RNAi技術與CRISPR-Cas9 技術雖然在一定程度上解決了化學抑制劑的缺陷，但是容易產生脫靶效應;同時，作為一種間接方式，干擾特定蛋白表達所需的時間較長，導致細胞有足夠長的時間激活補償機制，恢復原有的蛋白質水平;另外，也無法確定目的蛋白表達量的下降是否與基因水平早期缺陷有關。

　　靶向蛋白質降解技術(TPD)是近年來發展起來的干擾蛋白質功能、維持胞內蛋白質穩態的新技術。與上述技術相比，靶向蛋白質降解技術其可特異性地識別靶蛋白，利用細胞內固有的蛋白質降解途徑直接在蛋白質水平降解靶蛋白，提高了敲除靶蛋白的效率以及省略了長時間調控過程中產生的中間效應，為研究由蛋白異常表達引起的疾病提供了新方法，逐漸受到研究者的關注。

　　其中，泛素—蛋白酶體途徑(UPS)是細胞內最重要的蛋白質降解途徑，具有高度特異性和選擇性，是細胞內環境穩定的關鍵調節因素，負責降解細胞80%的正常或異常的蛋白，并在細胞周期調控、信號轉導、核酸密碼翻譯等多種生命過程中發揮重要作用，是目前細胞內參與靶向蛋白質降解技術的主要途徑。其中，研究最多的蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)、分子膠的作用機制都與UPS 有關，二者可通過E3 泛素連接酶，介導靶蛋白泛素化，使其被標記為缺陷或受損蛋白，進而被細胞內的蛋白酶體識別并降解。

　　靶向蛋白質降解技術的發展歷經了從無選擇性的熱休克蛋白抑制劑、到意外發現的選擇性雌激素受體降解劑、到機理未知的疏水性標簽(HyT)、再到被廣泛應用于多種生物醫學研究的PROTAC、分子膠，與溶酶體相關的技術包括溶酶體靶向嵌合體(LYTAC)、自噬靶向嵌合體(AUTACs) 、自噬連接化合物(ATTECs)等，以及基于抗體蛋白水解靶向嵌合體(AbTAC)等多種技術競相開放，為TPD 藥物研發提供了新思路。

　　此外，全球頂級MNC也在該領域積極布局，現對10家MNC的部分重點管線和交易信息匯總如下：

　　一

　　輝瑞

　　輝瑞在靶向蛋白質降解領域的布局，主要是引進Arvinas的ARV-471.2021年7月，輝瑞宣布與Arvinas達成一項超過 20 億美元的合作，以開發ARV-471.根據協議條款，輝瑞將向 Arvinas 支付 6.5 億美元的預付款，以及 3.5 億美元的股權投資，獲得 7% 的股份。除了在全球范圍內分享 ARV-471的利潤外，Arvinas 還有資格獲得高達 4 億美元的批準里程碑和高達 10 億美元的商業里程碑。

　　ARV-471是一款口服 PROTAC雌激素受體 (ER) 蛋白降解劑，用于治療局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者。臨床前研究中，ARV-471在腫瘤細胞中表現出近乎完全的ER降解;在多個ER驅動的異種移植模型中，作為單一藥物給藥時誘導了腫瘤縮小，且與標準護理氟維司群相比，無論是作為單一藥物還是與CDK4 / 6抑制劑聯合使用時，均顯示出優越的抗腫瘤活性。

　　2022年11月，Arvinas公布了ARV-471單藥治療ER+/HER2-乳腺癌劑量擴展臨床試驗(VERITAC)1/2期研究的初步結果。在VERITAC試驗中，ARV-471顯示出良好的耐受性，并顯示出38%的臨床獲益率(CBR：確認完全緩解率、確認部分緩解率或疾病穩定率>24周)，達到了試驗的主要終點。

　　二

　　強生

　　據不完全統計，目前強生布局的是一款靶向IRAK1的PROTAC藥物JNJ-1013.IRAK1在固有免疫信號調控中起重要的調節作用, 通過調節其激酶活性和接頭蛋白功能,參與調控一系列TLR信號途徑。臨床前研究顯示，JNJ-1013可有效抑制IRAK1 ，并在MyD88突變的ABCDLBCL細胞中表現出強烈的抗增殖作用。

　　三

　　羅氏

　　羅氏在該領域的布局較多，其中有三款來自收購基因泰克獲得。

　　1、利司撲蘭（Evrysdi）：是羅氏和PTC Therapeutics合作開發的一款用于治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的分子膠藥物，于2020年8月在美國獲批上市。2022年，Evrysdi銷量達到了11.19億瑞士法郎(11.73億美元)，同比增長87%，是目前唯一一款患者可自行用藥的SMA藥物。

　　2、CFT1946：是羅氏和C4 Therapeutics(“C4T”)共同開發的一款靶向BRAF V600X突變體的選擇性蛋白降解藥物，專門針對V600X 突變的黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、結直腸癌等實體瘤，預計將于2022年下半年提交IND申請，并開始1期試驗。

　　3、CFT8919：是羅氏和C4T共同開發的另一款靶向EGFR L858R突變的選擇性BiDAC降解劑，EGFR L858R是超過三分之一突變型EGFR肺癌腫瘤的驅動突變。臨床前數據顯示，CFT8919單藥在EGFR L858R驅動的NSCLC的體外和體內模型中均具有活性，而不會在EGFR中的發生耐藥性繼發性突變。

　　4、GNE-987：是一種高效的、基于 VHL 的嵌合含溴結構域蛋白 4 (BRD4) 降解物的DAC偶聯物，將ADC和PROTAC之間通過含二硫鍵的可切割接頭連接。該DAC的抗體部分與腫瘤細胞表面的CLL1受體結合，隨后偶聯物被內化并轉運至溶酶體;在該蛋白水解環境中，抗體被分解代謝成氨基酸成分，留下一個半胱氨酸殘基，通過二硫鍵部分附加到接頭的其余部分，然后二硫化物還原提供相應的硫醇，該硫醇經歷自焚以釋放降解劑，從而發揮作用。

　　5、JMKX002992：是羅氏自濟民可信旗下子公司濟煜醫藥獲取，根據協議條款：羅氏將向上海濟煜支付6000萬美元首付款，并在達到協議約定的里程碑時支付相應的開發和商業化里程碑款項，里程碑款項最高可達5.9億美元。JMKX002992是一款全新口服AR降解劑，對于對現有療法耐藥的前列腺癌患者具有治療潛力。

　　四

　　默沙東

　　默沙東在蛋白降解領域的布局較早，但目前管線中尚未體現具體藥物信息。

　　1、與2015年7月，默沙東與Arvinas達成戰略合作，合作將包括跨越多個治療領域的多種疾病靶點，具體的財務安排尚未披露;如果所有研發、監管和商業里程碑付款都順利完成，Arvinas將有望獲得高達4.34億美元的收入。此外，默沙東可自行決定擴大合作范圍，包括其他疾病靶點;這一決定將觸發額外的一次性付款，以及在產品的基礎上支付里程碑和版稅。

　　2、近日，默沙東與Proxygen達成一項為期多年的研究合作和許可協議，以共同確定和開發針對多個治療靶點的分子膠降解劑。根據協議條款，Proxygen將收到MSD的預付款，并根據所有項目的特定研究、開發和商業化的實現情況，有望獲得高達25.5億美元的里程碑付款，以及研發產品商業化后的特許權使用費。

　　兩家公司曾在2022年6月簽訂一項戰略性合作與許可協議，根據協議內容，雙方將共同開發分子膠并將產品推入臨床。這一合作為Proxygen帶來最高4.95億歐元(5.54億美元)的研發資金、多種里程碑付款和特許權使用費。

　　五

　　艾伯維

　　2022年4月，艾伯維宣布與Plexium 簽署獨家戰略合作伙伴關系，以開發和商業化針對神經系統疾病的新型靶向蛋白質降解 (TPD) 療法。根據協議，Plexium 將為兩家公司的合作項目進行臨床前研究;完成后，AbbVie 可以選擇其用于更多研發項目中。艾伯維向 Plexium 支付了一筆未公開的預付費用，除了商業化階段的分級特許權使用費外，Plexium 還將有資格獲得額外的里程碑及產品開發費用。此外，艾伯維將在全球范圍內負責由合作伙伴關系產生的任何藥物的開發和商業化。

　　六

　　諾華

　　DKY709：是諾華開發的口服選擇性靶向IKZF2藥物，擬被研究用于治療各種實體瘤。該藥物正在作為單一療法，或與諾華的抗PD-1項目PDR001聯合使用正在進行針對晚期實體瘤的Ⅰ期試驗。

　　除此以外，在2021年11月，諾華與Dunad Therapeutics達成戰略合作和許可協議，開發下一代口服靶向蛋白降解療法。Dunad將應用其高選擇性平臺，生成多達4個藥物靶點的新型共價和靶向蛋白降解小分子藥物，還將負責篩選出先導化合物，并進行先導化合物的優化。諾華將貢獻靶標和配體知識，以及其獨特的分析和模型，并將全額資助研究合作。根據協議條款，Dunad將獲得2400萬美元的預付款和股權投資，以及大量的研究經費。Dunad還將有資格獲得里程碑付款，總額高達13億美元和特許權使用費。

　　七

　　百時美施貴寶（BMS）

　　BMS是全球MNC中布局分子膠類藥物最多的公司，下面針對公司多年來，在分子膠領域的部分藥物進行簡單的梳理：

　　1、沙利度胺：俗稱“反應停”，早在1956年就被德國批準試銷，并相繼在51 個國家獲準上市，暢銷全球。1962年，由于胎兒致畸病例的影響，沙利度胺被強制退市。持續的研究發現沙利度胺還有其他藥理作用，對麻風結節性紅斑、多發性骨髓瘤(MM)患者有顯著療效，因此在1998 年、2006 年，沙利度胺又被FDA批準并推薦用于上述疾病治療。沙利度胺現在具有多種臨床適應癥，在美國的銷售額每年超過2 億美元。

　　2、來那度胺：作為沙利度胺的衍生物，來那度胺療效更佳，致畸風險和毒性更低，于2005 年12 月獲美國FDA 和歐洲藥品管理局(EMA)批準上市，臨床用于MM 和骨髓增生異常綜合征等，批準上市，臨床用于MM 和骨髓增生異常綜合征等。

　　3、泊馬度胺：是來那度胺的衍生品，屬于第三代治療MM 的免疫調節劑。2013 年2 月首次被美國FDA 批準上市，同年8 月獲EMA 批準。相比前者，泊馬度胺的治療劑量以及不良反應發生率都進一步降低，主要用于來那度胺治療失敗的MM 患者。

　　4、Iberdomide（伊比多胺，CC-220）：是一種在研的CRBN抑制劑，可誘導轉錄因子Aiolos和Ikaros降解，從而在體外抑制骨髓瘤細胞的生長 。2018年12月，伊比多胺被FDA授予孤兒藥資格，用于多發性骨髓瘤的治療。目前，正針對復發/難治性多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡等適應癥進行開發。

　　5、Mezigdomide（CC-99282）：通過與CRBN E3連接酶結合降解IKZF1和IKZF3.目前也在臨床上開展單藥或者聯合用藥試驗。

　　6、Avadomide（CC-122）：是新型CRBN E3連接酶調節劑，與來那度胺相比，CC-122與CRBN的結合親和力高20倍，能克服Ikaros軸依賴性IMiD耐藥。CC-122通過提高對轉錄因子IKZF1/IKZF3的降解效率，調節T細胞和自然殺傷(natural killer，NK)細胞功能。目前，CC-122正處于臨床研究階段，Ⅰ期臨床研究顯示，在RRMM患者中，1/2(50%)RRMM患者療效評估為病情穩定，安全性良好。

　　7、CC-99282：是一款IKZF1/3降解劑，正在被開發治療淋巴瘤。在一項在復發性/難治性(R/R)NHL 患者中開展的研究顯示，CC-99282表現出良好的安全性特征，嚴重發熱性中性粒細胞減少的發生率較低。單藥治療還使既往接受過大量治療的患者的 ORR 達到42%，其結果與循環腫瘤DNA 減少相關。

　　8、CC-885：作為5-取代異二氫吲哚-戊二酰亞胺衍生物，CC-885在各類腫瘤細胞系中廣泛具有強CRBN依賴性抗增殖活性，與來那度胺和泊馬度胺相比具有增強的抗增殖活性。免疫沉淀測定和免疫印跡測定表明，CC-885促進CRBN與新型底物GSPT1的結合，靶向其降解。

　　八

　　賽諾菲

　　2020年7月，賽諾菲與Kymera達成多項合作協議，其中包括KT-474和KYM-001;Kymera獲得1.5億美元的預付款，并可能獲得超過20億美元的潛在開發、監管和銷售里程碑，以及可觀的特許權使用費。

　　1、KT-474：是一款靶向IRAK4.正在開發用于炎癥和自身免疫疾病的治療，包括過敏性皮炎、化膿性汗腺炎和類風濕性關節炎等。

　　2、KYM-001：是另一款靶向IRAK4的PROTAC，目前主要針對在炎癥領域以及腫瘤領域的IRAK4蛋白進行降解。

　　九

　　阿斯利康

　　AZ6421是一款靶向選擇性降解雌激素受體 α的PROTAC，研究顯示，AZ6421展示出有效的抗腫瘤潛力，可抑制由惡性疾病引起的不受控制的細胞增殖，目前正開發用于乳腺癌等癌癥。

　　十

　　葛蘭素史克（GSK）

　　目前關于GSK215公開披露的信息并不多，GSK215作為一種基于VHL E3連接酶和已知FAK抑制劑的強效、選擇性、FAK 蛋白降解靶向嵌合體。與抑制劑相比，GSK215 顯示出差異化的體外藥理學;在小鼠中，單劑量的 GSK215 誘導快速的FAK 降解，對FAK水平產生長期影響(約96 小時)。

　　參考文獻

　　1、各公司官網

　　2、Fu L, Zhang J,Shen B, et al. Discovery of highly potent and selective IRAK1 degraders toprobe scaffolding functions of IRAK1 in ABC DLBCL[J]. Journal of MedicinalChemistry, 2021. 64(15): 10878-10889.

　　3、Law R P, Nunes J,Chung C, et al. Discovery and characterisation of highly cooperative FAK‐degrading PROTACs[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2021.60(43): 23327-23334.

　　4、BiG生物創新社